Ossido nitrico, gas e modulatore intercellulare

 L’edizione numero 28 del Carnevale della Chimica di maggio sarà pubblicata su Arte e Salute, blog della Dr.ssa Emanuela Zerbinatti, divulgatrice di scienza e amica degli animali, ospitato di recente su Chimicare.
IL tema di questo mese è “la chimica dei gas”. I gas ... "sono tra i primi argomenti di scienze che si insegnano ai corsi di qualunque livello. Gas è uno degli stati fondamentali della materia. Di gas ce n’è ovunque, siamo circondati. Ci camminiamo sopra ma, soprattutto, vi siamo immersi. Alcuni sono nocivi, altri decisamente tossici. Molti però sono benefici e alcuni addirittura fondamentali per noi e per tutti gli esseri viventi. Di più: il delicato equilibrio dell’ecosistema terrestre si regge su scambi di gas"...

In un post di due anni fa avevo trattato dell'anidride carbonica, e dei suoi effetti sulla fisiologia in condizioni di salute e in presenza di patologie varie.

L'azoto gassoso condivide somiglianze e proprietà comuni con l'ossigeno moelcolare, O₂, tra cui il legame forte con il gruppo prostetico "eme" delle emoglobine e leg-emoglobine (un tipo è presenti nei noduli delle leguminose), e con i gruppi ferro-zolfo delle proteine. L'ossido nitrico, NO, è una delle forme gassose a rilevanza fisiologica, le altre forme sono l'ossido nitroso, gas esilarante, ed il diossido di azoto, un gas più pesante dell'aria e di colore giallo marrone.

L'ossido nitrico è un radicale libero ed un importante gas-trasmettitore, coinvolto nella comunicazione tra cellule.

 L'azione dell'NO è dipendente dalla sua concentrazione,  e dal gradiente di produzione, oltre che dalla concentrazione di sostanze e proteine "sink", sequestranti, come il glutatione, le perossiredossine, i gruppi eme e gruppi ferro-zolfo. Per la presenza di queste molecole, la sua emivita è di 1-10 secondi, in vivo. Comunque, dopo avere sequestrato NO, queste proteine sono in grado di rilasciarlo al momento opportuno.

NO è prodotto localmente in quantità picomolari, e solo in certe condizioni arriva su scala nanomolare. NO produce la sua azione attraverso diversi meccanismi, modulando l'attività di proteine, enzimi, fattori di trascrizione (nitrosilazione di cisteine e tirosine),  modifica le vie di segnale di altri ormoni. E' implicato anche nella morte cellulare programmata, e nella necrosi fogliare per ridurre la propagazione di patogeni, grazie alla reazione tra NO e radicali ossigeno e ioni superossido, che danno luogo al perossinitrito.   

Ossido nitrico (NO), ossido di carbonio (CO), e  idrogeno (acido) sulfidrico (H2S), sono gas volatili attivi come messaggeri e gasotransmettitori,  sono permeabili  alle membrane cellulari, implicati nella relazione tra batteri del suolo e radici delle piante, nella reoglazioen della crescita radicale, nellle interazioni pianta-patogeno, nella rispsota agli stress abitoici e nella tolleranza alla siccità.

Le piante sono esposte alla sintesi di NO dai batteri del suolo. La produzione di NO è un aspetto degl istep ossidoriduttivi che spaziano da NH₄⁺ a NO₃^- nel ciclo dell'azoto. I  fattori che   influenzano la produzione di NO nel suolo sono la  temperatura, disponibilità di ossigeno l'umidità, il  pH del suolo e  lo stato dell'azoto, fattori che influenzano l'attività dei batteri nitrificanti e denitrificanti.

I batteri assimilano lo ione  nitrato, lo riducono a  nitrito (NO2⁻) in una reazione di riduzione a due elettroni.  L'accumulo di nitrito può essere dannosa se porta a formare tyroppo NO, nitric oxide, con effetti citotossici. il nitrito viene rimosso dal citoplasma grazie a pompe e trasportatori ionici,   oppure è ridotto a ione ammonio e azoto gassoso N₂ 

Nelle piante NO viene formato non-enzimaticamente nell 'apoplasto, ad ambiente acido, oppure enzimaticamente da diverse proteine ad attività enzimatica: la nitrato riduttasi,l'ossidasi alternativa nei mitocondri, la perosssidasi (tipica quella di rafano), la catalasi, la xantina ossido riduttasi, e un complesso enzimatico che vede coinvolte le poliammine.

Negli animali, i più studiati all'inizio sono stati i mammiferi, NO viene prodotto dalle ossido nitrico sintasi, cosntitutive, la NOS neuronale, che produce NO come neurotrasmettitore , e la NOS endoteliale, che produce NO megli onoto come fattore rilassante l'endotelio, scoeperta che ha dato lugo al premi oNobel nel 1998. La NOS inducibile, presente nei macrofagi, si comporta in maniera differente, non è sensibile alla concentrazioen del calcio, e produce quantità nanomolari di NO.

Il substrato utilizzato è l'arginina, insieme a ossigeno mlecolare, e la reazione di ossidoriduzione vede coinvolti NADPH, FAD, FMN, e Tetra-idrobiopterina. Viene prodotta  citrullina, e l'ossido nitrico. In circolo sono presenti concentrazioni significative di dimetil-arginina, che agisce da inibitore della sintesi di NO.

Nel mondo animale l'NO ha un'azione di secondo messaggero che nelle piante non è stata ancora evidenziate. Legandosi al gruppo ferro-zolfo della guanilato ciclasi solubile, attiva la sintesi di GMP ciclico, che amplifica la cascata del segnale che lo vede coinvolto.

L'NO ha un carattere duale, da Giano bifronte. A certe concentrazioni di NO è in grado di indurre o di sopprimere l'espressione della  iNOS nei macrofagi. Livelli bassi di NO da un lato, e molto bassi o molto elevati dall’altro, regolano aspetti fisiologici differenti, e gli effetti citoprotettici o citotossici. Nell’uomo, l’effetto benefice della produzione di NO è dimostrata dalla messa in commercio di farmaci NO-liberanti, la nitroglicerina (Trinitrin) per aiutare la circolazione coronarica nell’angina, il nipradilolo, βeta-bloccante che rilascia NO. Gli inibitori della ciclo-ossigenasi (antinfiammatori anti-COX) e donatori di NO (CINODs) sono oggi in trials clinici, pprodotti dall’azineda francese NicOx, come il naproxcinod (NO-naproxen, nitronaproxen) in fase III per il trattamento della  osteoartrite.