medicina personalizzata e farmaci ad hoc

Negli anni 92-93, a Medicina, si iniziava a parlare dei tumori e dei meccanismi alla loro base. L'oncogéne, un gene cattivo e deregolato, era un concetto nuovo e pieno di aspettative. In modo opposto, un gene  assente per mancata espressione, si parlava di anti-oncogéne o soppressore di tumore. In particolare, la proteina p53 era chiamata Master of keys, e insieme ai guardiani del genoma (BRCA1 e proteine del riparo del DNA), venivano a ricopiare il dualismo di mastro di chiavi e guardiano di soglia del film dell'epoca, Blockbusters.

Alcuni di quei recettori contenenti tirosina kinasi (RTK), come il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR), è coinvolto nei melanomi e nei tumori del sangue, il recettore per le proteine di segnale hereguline/herceptine, ERB2, ERB3 /NEU, sono iperattivati in tumori del seno, e spesso, in risposta a farmaci antitumorali, sviluppano nuove mutazioni che li rendono non inibibili.

Pertanto l'industria farmaceutica oggigiorno si trova in una posizione favorevole, con il duplice compito di trattare i pazienti di tumore con i farmaci e predire con kit diagnostici la comparsa di nuove mutazioni.

Uno dei settori più promettenti è quello degli anticorpi, immunoglobuline che legano e bloccano un bersaglio (in questo caso il recettore RTK nel suo sito più deteriore, il sito kinasico).

Nelle leucemie croniche linfoblastiche (CLL), si usa il rituximab, anti-CD20+ presente sulle cellule B (linfoma di Hodgkin), e i suoi derivati glicosilati come Gazyva (obimuzumab); l'Arzerra (ofatumumab) è sempre anti-CD20+, spesso in combinazione con chemioterapici, per colpire i tumori su più vie di segnale.

Una proteina kinasi spesso coinvolta nei tumori,  ABL, mutato nella leucemia mieloide cronica (CML) e in quella  linfoblastica acuta (ALL) è spesso fuso per trasposizione genica con Bcr, che rende la proteina chimerica iperattiva. Una mutazione di un singol oamminoacido, T315I, causa reesistenza al trattamento con un anticorpo ed è presente nel 20% dei casi di Bcr/ABL.

Tra gli inibitori chimici, che devono essere mirati al genotipo del paziente, ci sono l'IRESSA, che funziona solo su un sottogruppo di pazienti asiatici su Bcr/ABL con una mutazione specifica, e l'Erlotinib (Tarceva), adatto per un sottotipo di EGFR mutate nel tumore del polmone (Non small cell lung carcinoma).
EGFR (epidermal growth factor receptor)-inhibitor gefitinib

Il Gefitinib era una promessa non mentenuta fino in fondo, un magic bullet che però causa la comparsa di nuove mutazioni che rendono la tirosina kinasi insensibile. A questo può ovviare l'Afatinib.

BIBW2992 (Afatinib) is an ATP-competitive, small molecule irreversible inhibitor for EGFR/HER2, displaying inhibitory potency against EGFR(wt), EGFR(L858R), EGFR(L858R/T790M) and HER2, with IC50s of 0.5 nM, 0.4 nM, 10 nM and 14 nM, respectively; 100-fold more active against Gefitinib-resistant L858R-T790M EGFR mutant.

Ibutinib (Imbruvica) ha come bersaglio un sottotipo di tirosina kinasi, Bruton's TK,e si somministra in casi di linofma a cellule mantellate, nella leucemia linfoblastica cronica (CLL), e nel linfoma diffuso a cellule B  larghe (DLBCL), oltre che nella macroglobulinemia di Walderstorm, con una via di segnale iperattiva del fattore di trascrizione NF-kB.

Nel melanoma, si bersaglia la via di segnale delle kinasi ERK e MEK con Trametinib (Mekinist) che ha come bersaglio MEK 1/2.

Un nodo di smistamento di questa via kinasica è l'inositolo 3 fosfato kinasi: bloccando IP3K con IPI-145 (Infinity pharmaceuticals) si agisce sulel vie di attivazione di BCr, delle kiansi BTK, e di mTOR/AKT.

Nei tumori con la kinasi B-RAF iperattiva per la mutazione V600K, si usa il Dabrafenib (Tafinlar)

Antineoplastic agent; an inhibitor of b-Raf serine-threonine kinase with V600E mutation (BRAF V600E). Treatment of unresectable or metastatic melanoma with BRAF V600E mutation (designated an orphan drug by FDA for this use). FDA-approved in vitro diagnostic test (e.g., THxID BRAF kit) required to confirm the gene status.

Bloccanti del Fattore di Necrosi Tumorale TNF-alfa

Remicade (Infliximab) usato nella psoriasi e nelle malattie del colon (Crohn, coliti) è stato sconsigliato specie se in presenza di terapie con corticoidi e metotrexato. I pazienti possono sviluppare infezioni varie, altri linfomi, anche dopo fine trattamento.

Terapie a oligonucletidi antisenso  e RNA silencing

Due farmaci sono prinicpalmente in trials clinici e in osservazione

Imiomersen -Kyynamro, nel trattamento del colesterolo elevato e LDL, ritirato attualmente per controindicazioni,

e il Vitravene (Formivirsen) oftalmico, nel trattamento della retinite da citomegalovirus e neigli immunocompromessi

Non in fase clinica umana ma ancora testato sulle scimmie è l'antisenso che blocca miR-155 per la terapia del fegato (Santaris Pharma, acquisita dalla Roche).

RxGen and Santaris Pharma Use LNA-antimiR Technology to antagonize the liver-expressed microRNA-122 in Non-Human Primates

SPC3042, a RNA-based antisense. targting Survivin, an oncogenic antiapoptotic protein.

Antivirali

Terapia dell'HCV (genotipi 1, 2, 3, 4) , epatiti virali e carcinoma epatico di origine virale

E' importante conoscere il genotipo dell'HCV che infetta le proprie cellule perchè implica la risposta (maggiore o minore) e l'efficacia dei farmaci

Si usa la Ribavirina, un analogo nucleosidico che blocca la replicazione, e il sofosvbuvir, un analogo uridinico.

il Sovaldi (Gilead), si usa in terapie interferon-free

oppure in combinazione  con terapie a interferone si usano : 

l'Olysio (Medivir, Svezia) o Sineprevir, un inbitore di proteasi NS3/4A

 Incivek o Victrelis, previene la proliferazione virale

Ledipasvir 90 mg /Sofosbuvir 400 mg, combina un inibitore della proteina NS5A e l'inbitore della polimerasii NS5B
I nuovi farmaci sono efficaci anche con genotipi umani del gene IL28B con SNiPs CC, CT, TT, di cui le ultime due sono refrattarie all'eliminazione del virus HCV durante la terapia

used in combination with peginterferon alfa (Pegasys, PegIntron) and ribavirin (Copegus, Rebetol, Ribasphere, RibaTab), or with sofosbuvir (Sovaldi)to treat hepatitis C in adults

miravirsen, could potentially be part of a drug "cocktail" that manages the hepatitis C virus in much the same way as similar combinations have transformed HIV/AIDS from a death sentence into a chronic, manageable condition.

Su siti specifici è possibile ottenere informazioni sul meccanismo di azione e sugli effetti collaterali, su aggiornamenti e nuove disposizioni da parte dellla FDA d tutti i farmaci

http://www.drugs.com/ 

ad esempio: 

Ibrance (palbociclib), an oral inhibitor of cyclin-dependent kinases (CDKs) 4 and 6,  intended for postmenopausal women with estrogen receptor (ER)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative metastatic breast cancer who have not yet received endocrine-based therapy

Lenvima (lenvatinib), an oral kinase inhibitor used to treat patients with progressive, differentiated thyroid cancer (DTC) 

• Discovered in 1973 by Janet Rowley, the Philadelphia chromosome results from a reciprocal translocation: part of the long arm of chromosome 9 is fused to part of chromosome 22. The result is a fusion gene called BCR–ABL, which encodes an abnormal type of tyrosine kinase. Tyrosine kinases trigger cells to divide, but the BCR–ABL form stays active longer than it should, causing cells to proliferate out of control. Why not create a drug to stop this rogue kinase? Druker became convinced that a drug could be made to block the BCR–ABL kinase without blocking the others. He teamed up with Swiss pharmaceutical company Ciba-Geigy which was using computer modelling to develop new drugs. The company had found a chemical compound that appeared to block the BCR–ABL kinase almost completely, without seriously affecting other kinases. By the late 1990s, this compound — eventually named Gleevec (imatinib) — was tested in a clinical trial of 31 people with CML. In a cancer clinical trial, researchers are usually happy if the experimental treatment shrinks tumours in 20% of patients. In the 1999 trial of Gleevec, 100% of CML patients went into complete remission after taking Gleevec. Their cancers disappeared and their blood appeared normal. In a second study, 53 out of 54 people with CML had complete remissions after taking Gleevec. The US Food and Drug Administration approved Gleevec in 2001 as a treatment for both CML and a rare form of stomach cancer. Gleevec increased the five-year survival rate for patients with CML from 30% to nearly 90%. It was called a ‘magic bullet’ and was hailed as a miracle treatment. Even so, some patients found that their cancers came back. Why did that happen, and what could researchers do about it? Cancer cells continuously have mutations in their genes. Some of these mutations changed the shape of the BCR–ABL kinase, allowing it to avoid being targeted by Gleevec. Charles Sawyers of the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York was one of the researchers who discovered that these mutations were happening. He was part of a team that developed another drug, dasatanib (Sprycel), to block the new kinase. A third drug, nilotinib, is also available for people with CML who aren’t helped by Gleevec.
• Solving an age-old problem. BARBARA DUNN. S2 | NATURE | VOL 483 | 1 MARCH 2012