Mole rat: eterocefalo glabro superstar

Nel numero di giugno di TheScientist si parla dell'eterocefalo glabro, la talpa senza pelo, un animale sociale che vive in colonia in gallerie sotterranee in Africa. Ne avevo parlato in due post precedenti, per la sua resistenza ai tumori, la sua longevità, per la sua abilità ed intelligenza ad afferrare e usare oggetti per proteggersi dalla terra durante lo scavo, e per il suo genoma da poco sequenziato.

Fonte

In questo nuovo articolo, si descrive come questi animali riescano a resistere in condizioni di ipossia, quelle che ci colpiscono durante un infarto o una modificazione del circolo sanguigno cerebrale, anche 3 volte di più degli altri mammiferi. Dop o15 minuti di ipossia la talpa senza pelo non soffre di danno cerebrale, questo grazie alla presenza di canali del calcio molto selettivi, che si aprono lentamente e lasciano fluire ioni calcio gradualmente. Questi canali del calcio di tipo infantile sono presenti anche nei neonati, che sono più tollernati all'ipossia, ma vengono sostituiti durante l'infanzia da quelli di tipo adulto, più rapidi, ed il flusso di calcio risulta tossico alle cellule nervose.

L'articolo presenta la prospettiva di applicare terapie anti-infarto basate sull' induzione dell'espressione di canali del calcio di tipo neonatale:

• If a drug is designed to quickly upregulate production of infant-style channels in the brains of heart attack and stroke victims, it could provide valuable protection during a time when a steady supply of oxygen-rich blood is not reaching the brain.

Un'altra possibilità è di applicare farmaci che rallentino l'attività dei canali del calcio di tipo adulto.

Un altro aspetto meglio noto è il meccanismo alla base della resistenza ai tumori ed alle radiazioni.
In un articolo del 2013, su Nature, viene presentato un meccanismo, uno dei vari, probablimente non l'unico, che consiste nella capacità di produrre acido ialuronico ad alto peso moelcolare:
ialuronani ad alto peso molecolare e suoi recettori ad elevata affinità, sarebbero alla base di una inibizione da contatto ottimale, un controllo intercellulare, alla base della assenza di sviluppo di tumori. Una volta modificati questi polimeri o introdotto un enzima che li degrada, i tumori si sviluppano.
http://www.nature.com/nature/journal/v499/n7458/full/nature12234.html
Tian et al. High-molecular-mass hyaluronan mediates the cancer resistance of the naked mole rat. Nature 2013, 499, 346-349. doi:10.1038/nature12234

Nella talpa senza pelo, le cellule trasformate entrano in uno stato di quiescenza, bloccano la divisione cellulare, ed eventualmente sono indotte alla morte cellulare programmata e riassorbite per autofagia.

• Moreover, subjecting mole-rats to ionizing radiation does not induce much DNA damage, as seen in other animals, nor does it result in tumors, even 5 years later. Attempts to turn naked mole-rat cells cancerous via injection of oncogenes have also failed, whereas similar methods using human, mouse, and even cattle cells results in conversion to highly aggressive and invasive cancer-forming cells. Instead of starting to proliferate in an uncontrolled manner, transformed naked mole-rat cells immediately stop dividing, though they do not die.  Several different labs have now shown that naked mole-rat cells grow to even higher densities than do mouse cells under optimal conditions, and do not avoid cellular contact under these circumstances. Rather, it has become clear that naked mole-rat tissues are better able to recognize abnormal cells, neutralize their tumorigenic properties, and repair their DNA.

Meccanismi antitumorali
la proteina antimitotica p16 è asintetizzata dal locus INK4, che nell'uomo produce due proteine chiamate secondo il loro gene p16 e p15. Ora, è stata identificata una proteina che origina da entrambi i due geni, e che nell'eterocefalo glabro svolge un ruolo attivo di inibizione della crescita tumorale.

• Scientists have identified a new protein formed by the fusion of two other proteins, which protects the rodent from cancer. The protein appears to increase when cells become crowded together, making mole rats more likely to arrest the growth of cells if they are at risk of becoming malignant. 
• Although humans lack the hybrid protein, it is produced from a cluster of genes also found in humans that makes proteins responsible for preventing damaged cells that might cause cancer from multiplying. Tests show that the protein can prevent human cells from turning cancerous.
• referred to as INK4 gene locus—synthesize the same three cancer-suppressing proteins in both species: p15^INK4b, p16^INK4a, and ARF, all of which stop cells from dividing when the cells are stressed or mutated. A student-researcher, Jorge Azpurua, wanted to clone the p16 protein of the naked mole rat for a separate experiment and noticed something unexpected: The presence of a fourth protein, which was the result of p15^INK4b and p16^INK4a being fused together.

Longevità

La talpa senza pelo vive in media 26-28 anni, con punte fino a 32 anni.  Non mostra segni di invecchiamento lento, che invece sopraggiunge rapidamente. Ad un'età corrispondente a quella umana di 92 anni, non mostrano metabolismo rallentato, artrosi, riduzione della massa muscolare. Hanno un controllo  della qualità e della degradazione delle proteine alterate molto sviluppato. Invece, sono sensibili allo stress ossidativo come tutti gli animali, anche in giovane età. Però applicano questo meccanismo del controllo delle proteine e del riparo del DNA danneggiato. E' sfatato invece che i telomeri e l'attività telomerasica differiscano, anzi questa è più bassa che in altre specie.

•  These clear indications of both attenuated and delayed physiological aging are also accompanied by the maintenance of protein quality and gene expression levels.
• Some of the oldest naked mole-rats (>26 years; equivalent to humans >105 years old) do begin to show signs of muscle loss, osteoarthritis, and cardiac dysfunction, demonstrating that mole-rats do, eventually, age like other animals. These findings of sustained good health are surprising given that the naked mole-rat is an exception to many of the current theories of why we age.
• The oxidative stress theory of aging attributes the gradual decline in function to damage caused by the free radicals or reactive oxygen species formed as an inevitable by-product of oxygen respiration. In much the same way that oxygen causes metal to rust when exposed to the elements, cell membranes, proteins, and DNA are damaged by the gas, and this accumulating damage, so goes the theory, causes physiological systems to malfunction. Naked mole-rats in captivity, however, show very high levels of oxidative damage at an early age, yet cellular function is not impaired, and the animals are able to tolerate these high levels of oxidative damage for more than 20 years.
• Another aging theory posits that the length of an organism’s telomeres, the repetitive DNA that caps the ends of chromosomes, is a biomarker of aging and will correlate with species’ life span. But compared to the much shorter-lived laboratory mouse, the naked mole-rat has relatively short telomeres—similar in length to those of humans, in fact. Alternatively, cellular levels of telomerase, a reverse transcriptase enzyme that extends telomeres, may correlate with species longevity. But while telomerase activity has been measured in mole-rat skin cells in culture, it is generally very low, and is limited to those tissues that are actively replicating, such as testes, spleen, and skin. Thus, telomere length or maintenance is unlikely to explain the exceptional longevity of the naked mole-rat.

• References

1. J. Larson, T.J. Park, “Extreme hypoxia tolerance of naked mole-rat brain,” NeuroReport, 20:1634-37, 2009. ↩
2. B.L. Peterson et al., “Adult naked mole-rat brain retains the NMDA receptor subunit GluN2D associated with hypoxia tolerance in neonatal mammals,” Neurosci Lett, 506:342-45, 2012. ↩
3. B.L. Peterson et al., “Blunted neuronal calcium response to hypoxia in naked mole-rat hippocampus,” PLoS One, 7:e31568, 2012. ↩
4. T.J. Park et al., “Selective inflammatory pain insensitivity in the African naked mole-rat (Heterocephalus glaber),” PLoS Biol, 6:e13, 2008. ↩
5. E.S. Smith et al., “The molecular basis of acid insensitivity in the African naked mole-rat,” Science, 334:1557-60, 2011. ↩
6. S. Liang et al., “Resistance to experimental tumorigenesis in cells of a long-lived mammal, the naked mole-rat (Heterocephalus glaber),” Aging Cell, 9:626-35, 2010. ↩
7. K.N. Lewis et al., “Stress resistance in the naked mole-rat: the bare essentials,” Gerontology, in press, doi:10.1159/000335966, 2012. ↩
8. E.B. Kim et al., “Genome sequencing reveals insights into physiology and longevity of the naked mole rat,” Nature, 479:223-27, 2011. ↩
9. K.A. Rodriguez et al., “Altered composition of liver proteasome assemblies contributes to enhanced proteasome activity in the exceptionally long-lived naked mole-rat,” PLoS ONE, 7:e35890, 2012. ↩
10. R. Buffenstein, “Negligible senescence in the longest living rodent, the naked mole-rat: insights from a successfully aging species,” J Comp Physiol B, 178:439-45, 2008.